去势抗御性前烈腺癌（CRPC）是前烈腺癌重大进展情况的终末价段，其具体驱动软件主观因素为雄抗生素蛋白激酶（AR）电磁波环路再刺激。AR电磁波克剂型（如恩杂鲁胺）虽能暂时性克制CRPC重大进展情况，但耐药肺结核率高，不谏为诊疗的治疗的中心难处。

2025年10月23日，华中上专科大学/山大齐鲁/云南上专科大学合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

实验的结果

01.几组学剖析重置ZDHHC2为首要系数

蛋白质组、脂质组、棕榈酰化掩盖组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2能有效的CRPC細胞在恩杂鲁胺疗法后的成活

02.ZDHHC2的转录调空

能够ChIP-Atlas发觉FOXA1、AR等几率调节ZDHHC2，ChIP-seq现示FOXA1在ZDHHC2重启子的占据着率同质性提高，而AR无差异性（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均同质性减低ZDHHC2的mRNA及蛋白质关卡（图2E-H），过展示FOXA1则调涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需构建TET2才能够调节ZDHHC2，且TET2功用不依赖感其酶活（图2K-L）；且发觉FOXA1/CXXC5/TET2pp物能够提升ZDHHC2重启子区H3K27ac关卡，转录调涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药性的CRPC体细胞中，ZDHHC2遗传基因的转录质量上涨

03.ZDHHC2经由调控铁枯死增进抗药性

ZDHHC2敲低的C4-2癌体血细胞蛋白质组显现，铁身故重要性推动指数ACSL4强势调涨（图3C），脂质组显现脂质分解代谢絮乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1外理（ZDHHC2阻止剂）可强势添加CRPC癌体血细胞的脂质过防氧化程度、MDA含锌量、脂质ROS，少癌体血细胞成活（图3H-J）；ZDHHC2过把你想表达出来可降综上所述铁身故指数，保持线粒体型态（图3K-L）；铁身故阻止剂（Lip-1）可改版恩杂鲁胺对过敏CDX建模的抑瘤效果好，声明书铁身故是恩杂鲁胺的作用的重要性介导情况。

图3 ZDHHC2凭借减缓脂质过被化合物生产和铁死，推动恩杂鲁胺抗药理作用性

04.ZDHHC2顺利通过USP19驱动ACSL4泛素-蛋白酶酶体分解

ZDHHC2仅关系ACSL4球血清质横向（不关系mRNA），泛素-球血清质酶体阻止剂（MG132）不可逆转转ACSL4分解，而自噬阻止剂（Baf-A1）不可用，证件其管控根据泛素化分解（图4A-C）；棕榈酰化球血清质组选择到4个泛素相应的球血清质，仅敲低USP19可减少ACSL4球血清质横向（不关系mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4会彼此功效（GSTpull-down/PLA检验），利用阻止ACSL4的K48位泛素化增长其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前列的腺癌组织机构拜谱生物芯片显示信息ACSL4与USP19球血清质横向正相应的，与ZDHHC2负相应的（图4B-G）。

图4 ZDHHC2完成USP19促进会ACSL4的泛素-淀粉酶酶体可降解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19立即联系，联系区域划分为ZDHHC2的PC版（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT实践英文单位证明信USP19存在着内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR筛分出现，仅ZDHHC2敲除可相关性减轻USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表示可提升其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋白酶组及变化实践英文单位证明信，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S变化体棕榈酰化技术水平相关性减轻（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化改动其与ACSL4的紧密结合

ZDHHC2过呈现可变少USP19与ACSL4的彼此的功效，TTZ1处置或ZDHHC2敲除则激发该的功效（图6A-C）；USP19C152S突变性体与ACSL4构建更强，可取得激发铁身故、优化恩杂鲁胺神经敏主观（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆反应转ZDHHC2敲低介导的铁身故缴活，证明怎么写ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特男人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会改版其与ACSL4的相护意义，而能使用可以抑制铁死掉来催进耐药肺结核性

07.ZDHHC2阻止剂TTZ1的药用价值与安全卫生性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不用再干扰力ACSL4级别、铁身亡招生指标及恩杂鲁胺神经灵敏度高状态（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1神经灵敏/抗药性肺结核体细胞及恩杂鲁胺抗药性肺结核PDX建模中，TTZ1可特殊恢复过来ACSL4级别、激活码铁身亡、治愈抗药性肺结核（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺联合技术应用不干扰力小鼠网站权重、脾肾技能（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺操作后促进会CRPC神经细胞的盈利

文章内容个人心得体会

本的钻研而对去势预防性靠前腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药肺结核困难，根据几组学解析出现棕榈酰更换酶ZDHHC2是重要驱动下载神经细胞因子，影响恩杂鲁胺抗药肺结核；的钻研项目团队设计的ZDHHC2特异形遏中药制剂TTZ1可在CRPC神经细胞系和求美者源头异种试管移植（PDX）模式中瓦解恩杂鲁胺抗药肺结核，确认ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是避免CRPC抗药肺结核的该用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中不正常过呈现，并调节铁死亡者机制化图

拜谱总结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱生物制品体可带来设备热门面、技木体系建设最成熟建立完善的半胱氨酸淡化型号设备，比如棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺酸性反应、硫化备份、悬浮巯基，积累作文了多样化的工程的经验，四轮驱动一型号篇文章发表过。算作脂质分解细胞代谢转化测量业务领域的立足者，拜谱生物制品体构造 了建立完善的脂质分解细胞代谢转化化解预案涉及:MLT4500医学界mtk量靶点药物脂质组、PLT5500草本植物mtk量靶点药物脂质组、靶点药物脂质组（2500+）、短链脂肪细胞细胞酸、悬浮脂肪细胞细胞酸靶点药物分解细胞代谢转化组与非靶点药物脂质组、喜欢咨询公司，合作共赢共研!

学习论文

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（考生论文文献综述有误，变更为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）