心肌仟维化是成千上万肝脏皮肤疾病不好生存率的关健影响因素，迄今为止缺少会直接共性成仟维神经元的特效素材医疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不单单体现了了心肌玻纤化的新一代复发体系，还知道打了个款已将建类药的新使用用途，为这一种难以满足的问题获得了上升性满足的解决方案。

实验结杲

01、管理的本质靶点

SNO-PKM2在心肌弹性纤维化中特女性朋友身高

研究通过S-亚硝基化突显血清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高展现于CFs、心肌细胞系中未查测到，变为重点研究分析文本。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，表明NO是遮盖特征。上述知道再次制定SNO-PKM2是心肌氯纶化的特喜欢的人遮盖核蛋白，为共识机制研究探讨设定关键靶点。

图1 SNO-PKM2在左心合成纤维化的过程 中变高

02、绘制位点

Cys49和Cys326是最为关键的功效位点

进行高效液相色谱-串并联质谱概述，精细鉴别PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO装饰关键性位点。系统核验显现，孤独内源性PKM2后，进行展现Cys49/326S双突变率体（MUT）可彻底阻绝AngII诱骗的SNO-PKM2提高，并遏制CFs修改密码标志牌物α-SMA展现，且不直接影响基线的情况下PKM2的四聚化和酶渗透性。

图2 PKM2的S-亚硝基化出现在Cys49/326位点

03特点不确定性

SNO-PKM2抑制性PKM2特异性驱动安装CFs提高

组成部分定量分析表现Cys49和Cys326建在PKM2催化剂的作用组成部分域，呈现后时拉低PKM2酶抗逆性，影响其高抗逆性四聚体组成部分（双变动体可完全恢复）。能力上，SNO-PKM2使用调节PKM2，引起糖酵解阻挠、磷酸戊糖途经刺激的分解代谢重编程学习，时造成 线粒体耗氧率拉低、ROS增高、膜电位差找不到，最后带动CFs增值能力及向肌成纤维棉細胞多样性。心衰病患心肌安排中PK酶抗逆性明显低过供体，校验了这种能力变动。

图3 SNO-PKM2推进心成纤维棉棉細胞向肌成纤维棉棉細胞细分

04、原子核机能

GSN依赖性途经能够线粒体神经太过紧绷裂开

借助抗体共石雕文化沉淀搭配质谱概述，筛分出与PKM2充分效应的凝溶胶核淀粉酶（GSN）为重点上游氧分子。实验操作断定，AngII有利于后，PKM2与GSN搭配减小，GSN与能源相关核淀粉酶1（DRP1）搭配提高。机能上，SNO-PKM2借助降底PKM2四聚化，发挥GSN，有利于DRP1-S616位点磷过酸及线粒体装运，激发线粒体过多分化，以后激发CFs。敲低GSN或抑制作用CaMKII可恰恰能阻隔该期间，不可逆转钎维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋白酶依赖感性的方式介导DRP1的线粒体转位

5、体内的核验

PKM2敲除越来越重纤维板化，突变率体可整救

建设CFs特女性朋友PKM2能力性敲除（cKO）小鼠，TAC做手手术发觉：cKO小鼠心房膨胀/舒张作用衰退（EF、FS下降，E/E’偏高），心肌肥大、胶原沉淀积累有明显提高，否认CFs中PKM2欠缺耽误食物纤维化。向cKO小鼠转染SNO反击型PKM2双甲基化体后，上面的病理学表型均有明显治愈，而转染原生态型PKM2暂无感觉，一并心肌组织结构中SNO-PKM2水准、线粒体分列系数复原正常的。

图5 SNO-PKM2可帮助TAC小鼠进行小心肝肥大和小心肝氯纶化

06、医疗发展空间

mitapivat含量信任性可以植物纤维化

身体之外进行实验操作显视，mitapivat含量依靠性身高PKM2活性氧，削减玻璃钎维化图标物形容；身体内部进行实验操作中，TAC小鼠给以mitapivat（10/50mg/kg，每日一两三次）后，心脏，十分重要能力、心肌肥大及玻璃钎维化均正相关持续改善（P<0.0001），高含量促使EF、FS达到合适能力。不仅，mitapivat具有防治（TAC后完毕给药）和诊治（TAC后2周给药）意义，且无显著肝肺肾副意义。

图6 mitapivat工艺处理降低了TAC诱惑的心肌食物纤维化和心血器官衰竭

短文个人心得体会

本理论实验第一次折射出“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分列-心肌玻璃氯纶化”的全版管理策略：PKM2的Cys49和Cys326位点亚水解酸化装饰，利用遏制其几丁质酶与四聚化、电磁干扰GSN相互间功用，驱动安装DRP1介导的线粒体过快分列，结果是激话CFs。PKM2激话剂（尤其是是mitapivat）可抑制某病理径路，可行减轻症状玻璃氯纶化。mitapivat已技术应用临床检验实践技术应用，安全管理性要明确，有机会便捷助推至心肌玻璃氯纶化临床检验实践理论实验，为这些缺泛靶向手术治疗手术治疗的症状提供数据新管理策略。

拜谱总结ppt

该设计首先探求SNO-PKM2（Cys49/326位点）经由GSN-DRP1环路驱动软件线粒体适度裂开，终结启用开通心肌成化学化学纤维棉组织细胞导致心肌化学化学纤维棉化；FDA获准口服药物mitapivat可经由启用开通PKM2阻挡该环路，为心肌化学化学纤维棉化提高新缓解攻略 。

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学习资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.