自2021年Nature首轮明白乳碱化掩盖，乳酸这类“排泄有害垃圾”一跃将成为“寻宝小碳原子”，不一而足“20年窗下无人值守问，一跃一举成名天下论坛知”。殊知道，算作三羧酸间歇（TCA）期间副产物的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有同样的际遇，从开共同的“另作它用”，到这里挖掘其根本的微生命科学效果，特意是在天然免疫调节作用科学研究科技领域。这里，编辑带你去共同明白看看衣康酸的“前生”与“今世”。

01、衣康酸的发觉与转型

衣康酸的显示能够朔源到19世际30年间（图1）。年后始最主要的是 这种比较重要的有机酸聚合和矿业种植主料被认识。1840年，德學者Gustav Crasso根本了衣康酸是顺乌头酸热转换响应的代谢物，基本原则新排列成顺乌头酸（aconitate）的英文版符号步骤，将该代谢物排序为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的开发的经历了从校园营销原始的化学工业软件到坏点重新设定其生态学学性能的转为。到近10多年，小学科学者们才知道衣康酸存有于母乳喂奶猎物巨噬肿瘤细胞内，有时候有的是种极具首要性免役控制性能的新陈产生生成物。201四年，Michelucci宋江因呈现了母乳喂奶猎物中衣康酸的生态学制作而成行业。自那以来，不少探讨推崇了衣康酸在免役不起用处、新陈产生和支原体感染相互间首要方面的首要性用处，探讨点击率一直升高（图2）。

图1：衣康酸(ITA)探索时长表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康碱化遮盖文章数据汇总

02、衣康酸在区别肠道疾病探索中的使用

为TCA循环法中的中间商分泌物，衣康酸调接分泌、免疫力细胞力和感化左右的完美能力，为中药治愈方法免疫力细胞力感化性病症付出了换用中药治愈方法管理管理策略。Lampropoulou宋江因时需证明文件静脉血管输注DMI可极大减少小鼠坏死这段时间内的心梗总面积，此以后刊登了篇综述，消息了在各项感化性病症的宠物仿真模板中付出ITA或其化工修饰语随之出现物的中药治愈方法益处，是指抗虫毒和大肠杆菌感化，以控制斑秃、血糖值高的、纤维棉化、小心肝囊胚移植、I/R软组织损伤、腹型肥胖症、骨膝盖炎、中枢神经退行性病症、败血症、肝癌等(表1-2)。以下调查推崇了应用场景ITA的干涉在区别病症原型下控制感化和有关疾病的广泛的优势。不仅如此，近日的调查证实，在小鼠仿真模板中，IRG1基因组的低下降了淋巴肿瘤生长期并减弱了免疫力细胞力中药治愈方法的保健作用。然而，以下看到为在诊疗大环境中思考根据ITA移动信号的中药治愈方法管理管理策略付出了最让人心服的概念知识基础。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸以及其发展物在有所差异问题模型工具中的进入共识机制

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸基本在肿瘤中的影响

03、衣康酸的生态学分解成与代谢率

衣康酸是TCA巡环的中化合物，由免役上皮血細胞膜回应DNA1（IRG1）简码的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧诞生。喂母乳各方面动物上皮血細胞膜，最主要的是骨髓上皮血細胞膜，诞生ITA成为免役上皮血細胞膜症状的那方面，并灵活运用它来调准支原体感染。在诞生ITA的上皮血細胞膜中，ITA分析产生可使用三个症状开始：先ITA还原成为衣康酰辅酶a，其次衣康酰辅酶a水合为青金桔片汁百香果酰辅酶a，之后青金桔片汁百香果酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和异丙醇酸，各由虎珀酰辅酶a聚合酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和青金桔片汁百香果酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也称呼青金桔片汁百香果酰辅酶a裂解酶）催化反应。或许异丙醇酸就可以流入各方面产生有效途径，有TCA巡环(图3)，但尚不模糊不清ITA分析产生什么情况下有助于、支原体感染阶段免役上皮血細胞膜上皮血細胞膜的激光能量和菌物聚合各种需求。

图3：衣康酸的细胞代谢和其有些相似物和衍生物物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在的架构类型上，衣康酸就是种含有α,β-不饱合烯烃的五碳二羧酸，它在的架构类型近似于于磷酸烯醇式甲苯酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、蜜腊酸、丙二酸和富马酸等其余产生态学工程，为其寡头垄断性压制糖产生工作中至关重要酶提拱的架构类型基本知识，然后进入生殖细胞产生重源程序。衣康酸的酯化发展物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，一般中用在里面和里面模拟网其生态学工程作用，为了二者拥有高的膜融于性，且与衣康酸生态学工程学效果类似于，4-OI可在胞内流量转化为衣康酸，这为衣康酸的制药研发管理提拱了非常多很有可能，也为依托于衣康酸的新自然疗法明确指出了中心点。

04、衣康酸的功用靶点和功用机能

与大多都数其它中分解排泄率物与众与众不同，ITA不操作与能量消耗分解排泄率或菌物分解相关联的分解排泄率经过，这反映它几率主要的独立的于中分解排泄率起到其的工作。前往二十二年的研究方案遇到，喂奶昆虫細胞中生成的ITA是种4g信息原子，按照通过和直接影响与众与众不同靶蛋清质的的工作来缓解免役现象(图4)。① ITA遏制分解排泄率酶琥铂酸脱氢酶(SDH)，形成琥铂酸积累更多，调整細胞分解排泄率。② ITA举例说明衍菌物导致共价蛋清质质烷基化。KEAP1 E3泛素衔接酶的烷基化遏制KEAP1介导的NRF2降解塑料并激发NRF2介导的氧化物应激状态现象。③ ITA遏制TET DNA双加氧酶，利于会DNA甲基化，缓解人类基因展现。④外分泌型ITA是G蛋清质偶联感觉(GPCR)蛋清质OXGR1的清凉剂，利于会Ca2+4g信息环路。掌握ITA通过对一些蛋清质质的缓解，实际上对ITA在免役缓解中的的工作，但是对其潜在的的诊治软件有着核心目的意义。

图4：衣康酸的的功效靶点和的功效机理

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是采用迈克尔增加生理反应（Michael addition reaction）烷基化修饰语各种相关蛋白酶质的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA试述诞生物的做用靶点和做用制度

05、著名期刊论文说说

参考文献一

英文音标题头：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

英文版题头：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

设计网站内容：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 血清上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

论文二

英文版主题：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

中文名题头：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

的研究资源：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

文献资料三

英文怎么说标题文字：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

中文版主题：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

研究方案相关内容：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱个人心得体会

衣康酸是一个直被来说是关键的化工公司货品，近几这几年来分析印证衣康酸可在乳期動物胃中获得，是三羧酸循环往复的关键衍化物，存在天然抗体监测可溶性的内源基础代谢转化物小团伙，可以深受加关注。衣康酸不是处于饱满状态二元酸，包含有的不是处于饱满状态双键、羧基和羟基为其创造了活跃普通机械本质特征，架构中的亲电性α,β-不是处于饱满状态羧酸架构对血清质上的可溶性半胱氨酸残基来烷基化表达（迈克尔加强的反应），这类翻泽后表达被称之为“衣康酸表达（itaconation）”，以求不良影响血清质基本功能，监测天然抗体回复和基础代谢转化经过，为不同问题性药物生产研发提高新总体目标。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中医学检验可以说降钙素原检测靶点疗法分泌组(QMT1000)和体力分泌靶点疗法分泌组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向治疗绝参考值查重。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康酸性反应修饰语组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

参考价值文献综述

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145