2型心脏病（T2D）也是种由多种类基因遗传规律和周围环境方面激发的很广会存在的产生性急病。肠内微海洋动物群与宿体互不之间的互不的意义在起居起居帮助的T2D致病机理中起着关键的意义。高脂起居起居（HFD）会会造成肠内微海洋动物群的失调，损坏肠-肝轴的准稳态，并实现微海洋动物产海洋动物危害肝胀的产生性能，于是会造成肝胀胰岛素抗御和红提葡萄糖水产生出现异常。在肠内中，色氨酸也是种关键的芬香族氨基，其产生方法与肠内微海洋动物群的移动紧密相关。色氨酸产生的失调与T2D的发现塑造关键关联。那么，即便至今学习阐释了肠内微海洋动物群在色氨酸产生中的的意义，但其到底机理仍不明确的。

2024年8月，华南工院上高中叶邦策/周英、安徽重工业上高中漆楠在Proc Natl Acad Sci U S A（IF=9.4）上发表题为“The microbiota-dependent tryptophan metabolite alleviates high-fat diet–induced insulin resistance through the hepatic AhR/TSC2/mTORC1 axis”的研究文章。通过对高脂饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠模型的肠道微生物群和代谢组进行综合分析，揭示了肠道微生物群依赖的色氨酸代谢产物5-羟吲哚-3-乙酸（5-HIAA）通过激活肝脏AhR/TSC2/mTORC1信号通路缓解高脂饮食诱导的胰岛素抵抗。

小文章各称：The microbiota-dependent tryptophan metabolite alleviates high-fat diet–induced insulin resistance through the hepatic AhR/TSC2/mTORC1 axis（Proc Natl Acad Sci U S A，IF=9.4，2024.08）

小说作家标准：华东理工大学、浙江工业大学

理论研究建材：血清、粪便

分组进行信心：雄性C57BL/6J小鼠（4周龄，n=6）连续喂食15周，对照组：ND小鼠（正常饮食）、实验组：HFD小鼠（高脂饮食）

组学技巧：血清/粪便：非靶和靶向代谢组学、粪便：16S rDNA和宏基因组测序

科技途径：

PART 01

论述结论

01、高脂饭食诱惑的胰岛素反抗小鼠现象出直肠微生物菌种体群的同质性影响

喂养过程中，HFD小鼠的体重增量更多，出现空腹高血糖（图1A和B）。HFD小鼠可观察到糖耐受性和胰岛素耐受性受损。粪便进行16S rDNA测序和宏染色体组分析：HFD喂养显著改变了小鼠的肠道微生物群组成（图1E）。HFD小鼠拟杆菌门相对丰度下降，厚壁菌门丰度增加，与肥胖人群的肠道微生物特征一致。

图1 HFD促进的IR小鼠的表现出可以使肠胃微怪物群的同质性变现

(图源：Wei Du., et al., PNAS, 2024)

02、高脂饮食文化引发的胰岛素反击小鼠5-HIAA质量变低

ND和HFD的小鼠的肠胃产生率级别相互之间具备明显对比分析（图2A和B）。对比分析产生率物大部分含有的路径还有不饱和状态人体脂肪酸的生物制品组成、苯丙氨酸产生率、酪氨酸产生率和色氨酸产生率（图2D）。

色氨酸代谢在T2D和其他代谢综合征中发挥作用，且色氨酸代谢物5-HIAA在HFD小鼠的粪便中的存在水平低于ND小鼠（图2E）；靶向药物消化吸收组学证明：HFD小鼠的粪便和血清中的5-HIAA含量都降低（图2F）。说明在HFD诱导的IR小鼠中，5-HIAA通过色氨酸代谢受损而减少。

图2 HFD成脂的IR小鼠5-HIAA层次大幅度降低

(图源：Wei Du., et al., PNAS, 2024)

03、5-HIAA可在体里经微生物学技术根据非具代表性手段由色氨酸会产生

为讨论5-HIAA会不会还可以由胃肠细菌学学群由寄主自由形成。分离用Trp、5-HTP和5-HT对小鼠便便悬液参与致力于，侧量5-HIAA的溶度。发现Trp和5-HTP在细菌学学崔化工作含有显著性的5-HIAA的形成，而5-HT不存在（图3B），说明一种细菌学学基础代谢方式自由于典范的5-HT方式（luz15酶介导）。

小鼠粪便样本进行了宏表观遗传组分析。在小鼠肠道微生物群中存在192株微生物菌株，具有与luz15同源的酶。通过质谱检测验证微生物从5-HTP中产生5-HIAA的非典型途径能力。

图3 5-HIAA可在内经微生物培养基技术用非典范经过由色氨酸导致

(图源：Wei Du., et al., PNAS, 2024)

04、5-HIAA改善效果萄葡糖受不健康和肥胖病且保持良好肝胰岛素强烈性

内和体内现场实验，测试5-HIAA能不能包括纠正胰岛素抵御的活性氧。昆虫建模进行糖耐量现场实验（OGTT）和胰岛素耐量现场实验（ITT）：5-HIAA纠正了冬枣糖耐热性和胰岛素耐热性。 血细胞模板经5-HIAA操作后，胰岛素是可以淡化的IRS1酪氨酸磷碱化和中游Akt磷碱化质量减少，表明5-HIAA是可以是可以淡化内脏器官胰岛素信息转导，呵护胰岛素的敏单纯。

图4 5-HIAA持续改善红提糖耐受性黑心和臃肿且稳定肝胰岛素灵敏性

(图源：Wei Du., et al., PNAS, 2024)

05、5-HIAA凭借启用内脏器官AhR/TSC2/mTORC1轴来有利于胰岛素信息牵张反射

推算5-HIAA对胰岛素走势传导电流的推动能够根据性于其对mTORC1走势径路的压制。细胞膜科学实验断定5-HIAA压制了mTORC1介导的S6K1磷过酸（图5A）。关于mTORC1上下游负监测要素TSC2，5-HIAA残留量可能根据性性地促使TSC2什么是基因的转录，上升其核蛋白质量（图5B和C）。且TSC2被沉默无言情況下，5-HIAA丢失对mTORC1提高的压制。 其余内体内实验操作中发现5-HIAA应该以配体依赖症的玩法解锁AhR，且声明了AhR在TSC2-mTORC1的信号环路中的长江上游反应，证明材料5-HIAA可以通过AhR可抑制TSC2-mTORC1环路。

图5 5-HIAA用激活开通肝AhR/TSC2/mTORC1轴来提高胰岛素信息减弱

(图源：Wei Du., et al., PNAS, 2024)

06、T2D病患者屏幕上显示5-HIAA横向变低

临床研究上，T2D病人（n = 21）与无T2D（H；n = 15）的大便细茵食物发酵液中5-HIAA层次面方向骤降（图6A）。并且，T2D病人（n=23）与正常受试者（n = 22）血清中5-HIAA层次面方向较低（图6B）。尽管说2组间排尿中5-HIAA层次面方向无为显著能力差异，但仍仔细观察到T2D受试者有骤降发展（图6C）。

图6 T2D患病者体现 5-HIAA关卡回落

(图源：Wei Du., et al., PNAS, 2024)

PART 02

经典文章个人心得体会

该调查用猎物建模方法排泄物、血清样本量的16S rDNA测序、宏基因组组测序、非靶及靶向疗法细胞代谢转化转化组学等高技术，体现了肠管微生态学群依赖感的色氨酸细胞代谢转化转化物5-HIAA在高脂食用成脂的胰岛素抵触和T2D中的至关重要帮助；连接数现5-HIAA是用增强肝AhR/TSC2/mTORC1讯号径路，增强胰岛素过敏性和匍萄糖细胞代谢转化转化，兼具内在的诊治作用。另外，5-HIAA总体水平的减少已经性算作T2D早评估的生态学标识物，进一点的调查都可以探险其在临床护理选用中的已经性性。

PART 03

拜谱工作小结

5-HIAA是5-羟色胺下游的一种色氨酸代谢物，文章采用几组学新技术剖析了5-HIAA促进肝脏胰岛素信号传导和保护胰岛素敏感性的潜在机制，揭示了肠道微生物依赖的5-HIAA在T2D发病机制中的调节作用，并为将5-HIAA作为潜在的糖尿病治疗药物提供了新的见解。

拜谱生物学作为一家国内领先的多组学服务公司，可提供完善成熟的（遮盖）球氨基酸组、（非）靶向药物治疗分泌组（如靶向药物治疗色氨酸分泌组）、转录组以及微怪物组等多组学产品技术服务体系。欢迎致电咨询！

学习资料：

Du W, Jiang S, Yin S, Wang R, Zhang C, Yin BC, Li J, Li L, Qi N, Zhou Y, Ye BC. The microbiota-dependent tryptophan metabolite alleviates high-fat diet-induced insulin resistance through the hepatic AhR/TSC2/mTORC1 axis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 Aug 27;121(35):e2400385121.